Cancro: nuova terapia meno invasiva

Lidia Petrescu

In pratica la scoperta all’ Irccs de Bellis di Castellana Grotte riguarda una proteina riparatrice del DNA che viene bloccata nel caso delle cellule affette dal cancro, di conseguenza non più chemioterapie ma terapie farmacologiche mirate ad uccidere solo le cellule tumorali.

Grazie alla scoperta dell’Irccs de Bellis di Castellana Grotte, un progetto di ricerca guidato dal professor Cristiano Simone e finanziato dalla Fondazione Airc che ha individuato in laboratorio il ruolo chiave di un gene che produce una delle proteine “operaie” addette alla riparazione del nostro DNA: si chiama SMYD3, era nota da una decina d’anni poiché rilevata in dosi massicce in vari tipi di tumore, ma non se ne conosceva ancora la funzione. Ad appena otto mesi dall’avvio della ricerca, su cinque anni del progetto, il lavoro del de Bellis – appena pubblicato sulla prestigiosa rivista Science del gruppo Cell, prime autrici Paola Sanese e Candida Fasano – hanno spiegato il suo funzionamento, dimostrando come, in alcuni casi, bloccando la proteina con farmaci inibitori le cellule tumorali non riescano a riparare il proprio DNA e muoiano. Valido per tutti i casi? Intanto, parliamo di fasce non indifferenti di tumore al seno (15% dei casi), colon (11%), ovaie (15%), pancreas (10%). Per capire meglio dobbiamo spiegare che le nostre cellule possiedono delle squadre di manutenzione, che riparano eventuali danni nel DNA. Questo meccanismo serve a mantenere in salute le cellule sane, ma è utilizzato anche da quelle tumorali per difendersi dai danni inflitti dalla chemioterapia e non solo. Inquadra il tutto lo stesso professor Simone: “La nostra scoperta amplia l’applicabilità del cosiddetto meccanismo di ‘letalità sintetica’, che sfruttando le differenze genetiche – mutazioni – fra cellule tumorali e cellule normali, permette di uccidere in maniera mirata solo quelle cancerose, risparmiando le sane. Un principio dunque con grandi potenzialità, finora utilizzabile però solo nella terapia del cancro dell’ovaie e del pancreas e solo in pazienti oncologici predisposti a causa di mutazioni dei geni BRCA1/2 (si può richiamare il caso di Angelina Jolie, con predisposizione anche al seno). Un difetto in questi ultimi geni, coinvolti nella riparazione del DNA, è associato allo sviluppo di tumori al seno o alle ovaie rispettivamente nel 5 e 15% dei casi. Utilizzando sostanze che inibiscono un particolare enzima chiamato PARP, addetto alla riparazione del DNA, la terapia basata sulla letalità sintetica va a colpire così solo le cellule difettose, quelle cioè in cui i geni BRCA1/2 risultano mutati: farmaci mirati dunque, non chemio. Ma non tutti i soggetti malati presentano questa mutazione. E ciò ha reso finora ridotte le possibilità di applicare la letalità sintetica”.Qui interviene la scoperta: “Abbiamo dimostrato che bloccando la funzione della proteina oggetto della nostra ricerca, la SMYD3, si possono rendere sensibili agli inibitori di PARP anche cellule tumorali in soggetti con geni BRCA1/2 normalmente funzionanti, non mutati. Ciò perché abbiamo scoperto che SMYD3 è un partner fondamentale di queste proteine della riparazione, e inibendolo si blocca anche la loro funzione, ottenendo un effetto simile a quello di una mutazione genetica nel gene corrispondente. Grazie a un’analisi dei dati di circa 2000 pazienti a livello mondiale, abbiamo identificato una percentuale di tumori (come detto: mammella, colon, ma anche in altri casi di ovaie e pancreas) che, non presentando deficit della riparazione del DNA, aumentano molto però la produzione di SMYD3, e dunque sono sensibili alla sua inibizione: questi, per i quali finora esisteva solo la chemioterapia, rappresentano il target terapeutico farmacologico”. Tira le somme il direttore scientifico del de Bellis, 𝐆𝐢𝐚𝐧𝐥𝐮𝐢𝐠𝐢 𝐆𝐢𝐚𝐧𝐧𝐞𝐥𝐥𝐢: “Il nostro obiettivo è sviluppare gli inibitori di SMYD3 in modo da ottenere farmaci potenti da testare in studi clinici controllati (trials), ai fini di questa nuova terapia farmacologica combinata (SMYD3+PARP). Da sottolineare – conclude – la collaborazione con l’NIH statunitense oltre che con altri gruppi Airc di Roma, Bologna e Milano, a sottolineare la portata internazionale e interdisciplinare della ricerca, tra l’altro adottata in ambito Airc anche dal prestigioso Top Donors, formato da grandi aziende internazionali”.

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